作者：刘瀚琳
“这次获得诺贝尔奖（下称“诺奖”）的主题，搞不好小孩比大人还懂！”
“我家爱看漫画《工作细胞》的儿子，一听到诺奖新闻说到调节性T细胞，立刻开始滔滔不绝地解释它的功能，结果和NHK（指媒体日本放送协会）后面播的解说内容几乎一模一样，超震撼XD！”
“新闻里说到诺奖时，我还想说这个名字好熟，结果果然是《工作细胞》里那个大姐姐啊！”
今年诺贝尔生理学或医学奖有些与众不同，它所涉及的医学主题已经有了一个二次元形象。
在流行的日漫《工作细胞》中，她身着干练制服，以一个成熟聪明又冷静的女性形象出现，名为调节性T细胞。其角色设定是，负责压制免疫细胞暴走攻击人体的正常细胞。
发现这种细胞的，就是今年诺贝尔生理学或医学奖得主之一，日本科学家坂口志文（Shimon Sakaguchi）。
展开剩余92%而美国科学家玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔则找到了与之相关的基因，进一步印证了坂口的论断。这3人的研究成果，加深了科学界对免疫系统如何运作的理解，推动了自身免疫性疾病等方面的研究。
这个“大姐姐”——调节性T细胞的发现及相关研究有多重要？
简单来说，调节性T细胞在体内占比并不大，但其数量的微妙变化，都可能给身体带来很大影响。
如果它的数量异常减少，压制不住免疫细胞的攻击，人体就可能患上I型糖尿病、风湿关节炎、红斑狼疮等疾病（此前，演员周海媚就因为罹患红斑狼疮去世）。
如果它的数量异常增加，免疫细胞被压制过度，则可能会出现肿瘤、感染等风险。
然而，发现它的过程并不容易。当初，坂口针对调节性T细胞的研究，长期被学术界排斥、否定，甚至免疫学领域的权威还直斥其论述为“伪科学”。
在前半生，坂口大多时候都要顶着“异端”的标签往前走。
2025年10月6日，日本大阪，2025年诺贝尔生理学或医学奖得主之一、日本大阪大学免疫前沿研究中心教授坂口志文出席新闻发布会。@IC photo
01
变成“异端”的老实人
获得诺奖后，坂口已经是一个74岁的老人。在记者会上，年轻的后辈们对这位科学家产生了全方位的好奇。
“您怎么安排自己的休息日？”
“他闷着头看书，天黑了，就在屋里来回走1个小时，这就是休息。”妻子纪子的回答引得台下不少年轻人发笑。坂口坐在台上，大多时候，他都只是眯起眼睛笑。
一位好友兼学术同行谈到他的性格时说：“他表面上看似平静，但内心深处却燃烧着热情。”“当我听到诺贝尔委员会叫出他的名字，我的心砰砰直跳，浑身起鸡皮疙瘩……这一天总算来到了。”
获得诺奖后，坂口志文接受媒体采访。
这场关于调节性T细胞的漫长研究，成为他看似温吞、顺从的人生里一次绝不妥协的反抗。
出生在教师家庭，热爱文学、哲学和美术，他曾经的梦想是成为一名画家或雕塑家。但最终，坂口还是顺从父亲要求、家族传统学了医，考入京都大学医学部。这种开局发生在不少东亚家庭里。人生选择，父母之命。
年轻时的坂口实在不能算耀眼。哪怕在获得诺奖之后，当同学说起他来，只记得他安静、刻苦。母亲在世时曾评价他，“是个挺有耐心的普通孩子”。
不过，母亲的话点破了坂口人生的题眼，他的确有耐心。以至于当他变成老人，仍在不同场合反复对后辈们强调：“一切都需要时间。”
变化是慢慢发生的，包括人生的兴趣和志业。
2010年9月15日，日本京都，时任京都大学教授的坂口志文接受采访。@视觉中国
当初在医学院，坂口并没想过要做科研。直到他接触到一份由名古屋爱知县癌症中心发表的报告称，当小鼠被切除胸腺后，出现了类似自身免疫性疾病的炎症，也就是说，小鼠的免疫细胞向自己的身体发起了攻击。
“免疫系统明明负责抵抗细菌和病毒，竟也会反过来攻击身体。”他觉得这个命题充满了哲学意味，“我们可以区分自己和他人，免疫细胞又该如何分辨敌我？”
由于胸腺负责促进T细胞的发育与分化，这种细胞又是免疫系统的指挥中枢。一旦割除胸腺，便引发了自身免疫性疾病，这让坂口觉得“这个现象肯定与T细胞有关”。
当时，爱知县癌症中心是日本第三家癌症中心，该中心是一个利用动物实验进行尖端癌症研究的机构。
“我喜欢思考疾病的发生机制，所以在研究生阶段加入病理学系，但我对病理解剖学并不感兴趣。”思考再三，他决定从京都大学研究生部退学，在没有薪酬的情况下加入了该中心，专攻免疫学研究。为了生计，他每周都去医院里值几天班，剩下的时间用来专攻免疫系统的研究。
在那里，坂口研究的切入点就是自身免疫性疾病。这些病类型繁多，不同病种间还存在重叠。比如，部分I型糖尿病患者可能同时患有甲状腺、胃或者肾上腺方面的自身免疫性疾病。那时人们的认知存在误区，认为这些自身免疫性疾病源于一个原本就有问题的免疫系统。
1983年，坂口获得博士学位后赴美留学，在约翰·霍普金斯大学、斯坦福大学等4所高校继续从事研究。2年后，他通过小鼠实验发现，如果移除某些T细胞，一些自身免疫性疾病就会发作。于是他提出了“存在一种抑制性T细胞”的假设，认为除了传统学界为T细胞定义的“攻击”职能，还有“抑制”的职能。
“杀伤性T细胞被调节性T细胞控制住了！”坂口志文获得诺奖后，《工作细胞》漫画作者清水茜，在推特上创作了一幅漫画表示祝贺。@yellow_flame_
这时坂口只有34岁，只是通过小鼠实验便提出一种学界从不存在的假说。
他记得当年在论文发布之后，有人觉得不可思议，评论道，“居然还有人做这种研究”。毕竟在此前20年间，全球医学界一直认为T细胞的主要职能就是“进攻”，人们对此进行了反复论证。如今他要动摇这个发现，那学界过去20年的努力又算什么？
坂口变成了主流学界的“异端”，这无异于宣布一个老实人通过艰苦卓绝的努力，终于活成了世界公敌。
研究初期，他没有更确凿的证据证实这种“抑制性T细胞”的存在，科学家同行倾向于将他的发现定义为一种哗众取宠的伎俩，无人在意他的研究。朋友们也不断劝他放弃。当时，免疫学界有位重要人物叫伊桑·谢瓦奇，更是批评坂口的研究是“伪科学”。自然，这样的研究想要获得经费也并不容易。“最艰难的时候，资助只剩一年期限，我也不知道能否续期。”坂口回忆道。
过往的人生里，坂口很少与主流观念唱反调，从读书、选专业到工作皆是如此，甚至为了不让简历有“空窗期”，他还在一家医院的输血部工作过，即便这份工作与自己的研究南辕北辙。
但是这一次，他很坚持。
02
漫长的自证
颠覆主流学术观点并非易事，提出假说意味着坂口需要开启一条漫长的自证之路。
自身免疫性疾病诱因多样，基因突变、辐射、化学物质、病毒感染等都会引发免疫系统攻击自身。传统的观点认为，是这些外因引起了自身细胞组织的突变，但免疫细胞本身不会攻击正常的自身细胞。
坂口却觉得，每个人都有攻击自身细胞的免疫细胞，只不过这种破坏力被另一种具有抑制性的T细胞“捆住了手脚”。
身体正常运作就如同驾驶一辆汽车，不能只踩油门，这种抑制性T细胞就如同“刹车闸”，我们要将车速控制在合理区间，而免疫系统也需要微妙的平衡。
《工作细胞》真人电影版剧照。
他需要逐一证明这种抑制性T细胞参与了各种自身免疫性疾病的发病机理。在接下来的8年里，为了支撑自己的研究，他在美国尝试申请各种各样的奖学金，也频繁收到拒信。好在，最终他幸运地获得了一个基金会的资助。伴随着研究推进，他也在学术期刊上陆续发布研究成果，但依然难以撼动学界的主流认知。
在美国多年，研究所依旧不认可坂口，他开始担心自己的去留。那时纪子觉得，除了回日本他们别无选择，“只能找个地方安定下来，再试一次”。
1990年回国后，坂口在辗转几家研究机构后，前往京都大学再生医科学研究所任职。由于研究并不受欢迎，经费短缺的问题依然困扰着他。他说，那时最大的困难就是缺钱。“有时我在想，如果经费再多点就好了。”
孤立无援的日子里，夫妻两人撑起了实验室。他的爱人纪子当科研助理，帮他养实验室里的小鼠，处理实验的细节，这样能节省不少经费。
然而，他的论文一度无法发表。他把论文投到免疫学的顶级期刊《免疫学杂志》，而其主编恰恰是斥责其研究为“伪科学”的伊桑·谢瓦奇。
谢瓦奇算是“抑制性T细胞假设理论”的“头号黑粉”，只要有涉及到“抑制性T细胞”相关字眼的论文投向他主编的美国《免疫学杂志》，都会吃闭门羹。
也就是说，只要坂口还坚持他的判断，论文就永远无法发表在免疫学顶级期刊上。
曾有其他免疫学家评价坂口道：“因为受不到国际社会的认可，他的研究长期遭遇各种阻力，换作普通人早都受不了了。”对此坂口苦笑道：“可能是我神经粗如乌冬面条，其实也没觉得自己遭遇不公。”
困境实实在在存在。想起那段日子，纪子只是总结道，“我们每天都坚持实验，每次看到新的数据出现时，我们就兴奋得不行。就是这些小小的时刻，一直支撑着我们走到今天。”
2025年9月24日，日本大阪府吹田市，坂口志文与妻子纪子接受采访。@视觉中国
好在谢瓦奇并未对坂口的论文一棍子“打死”。他把论文交给自己的一位博士，嘱咐她针对坂口的研究进行追踪测试。实验结果再次证实了坂口的结论。这意味着，坂口的实验是可复制的。在科学领域，实验的可复制性是一项研究是否严谨可靠的关键。此后，谢瓦奇邀请坂口再度投稿，并最终刊发了他的论文。
1995年，坂口终于在《免疫学杂志》上发表了那篇具有里程碑意义的论文。在这篇论文中，记载着一类全新的T细胞，他将其正式命名为调节性T细胞，这种T细胞表面携带着CD25蛋白作为其关键标志物，正是这些调节性T细胞在体内充当着“刹车闸”，维持着免疫系统的平衡。
坂口获诺奖这天，一位学界同行在社交媒体上回忆称：“我还记得当年谢瓦奇谈论起他的论文时说，‘我们为什么不让这个疯狂的想法通过呢？’那时候，几乎所有审稿人依旧对他的研究表示高度怀疑。”
如果看他的履历，坂口的科研生涯都是以10年为单位，这也是许多科研人员的路。这条漫长的时间轴上偶有奇迹，但在大多日子里，坂口都如行走在一条没有尽头的隧道中，他承认自己“一度一度想放弃”。
最后的转机发生在2001年，供职于一家生物技术公司的研究人员布伦科和拉姆斯德尔发现了自身免疫性疾病的罪魁祸首。
他们在一些患有IPEX综合征（一种严重的自身免疫性疾病）的小鼠和儿童体内发现了一种有缺陷的基因。这是一种名叫Foxp3的基因，它的突变会导致其患上严重的自身免疫性疾病。
2年后，坂口在这个实验的基础上，将Foxp3基因突变与调节性T细胞联系起来，进一步印证了调节性T细胞的存在，而Foxp3基因则是掌控调节性T细胞的主要开关。
这时，距离坂口提出假设已经过去了近20年，版图终于有了最后一块。
从左至右，玛丽·布伦科、弗瑞德·拉姆斯德尔、坂口志文。@诺奖委员会
03
突破的秘诀
获奖这天，日本首相石破茂给坂口打电话道贺。石破茂向他说起家人因癌症离世的事情，然后问坂口：“梦想成真的时刻何时能到来？”
坂口回答道：“20年内，癌症可治。”
目前，调节性T细胞的发现尚未直接转化为临床应用，但它为许多不明原因的自身免疫性疾病提供了治疗的靶点。
清华大学医学院教授祁海对《中国科学报》解释道，以癌症治疗为例，科学家试图抑制或清除调节性T细胞，以解除免疫系统的“刹车”，解放被困住的免疫细胞，让它们全力“追杀”癌细胞；而在自身免疫病和器官移植中，则希望增强调节性T细胞的功能，通过重建免疫耐受，提高移植器官的存活率。
很多年轻人问坂口，突破的秘诀是什么？
坂口回答道：“在这个时代，你只需在谷歌上捣鼓一下，就能获取知识。但如果你想做某件事，就得花时间。你要坚持下去，一直坚持，有趣的事情会在意想不到的地方发生，但这不仅要你自己的努力，也需要他人的努力和时代的进步。”
比如在这个漫长的故事里，他的重要合作伙伴还有布伦科和拉姆斯德尔。
布伦科在1991年从普林斯顿大学拿到博士学位，换过很多家公司，直到2008年，在美国西雅图系统生物学研究所获得了一份项目经理的工作，一直工作到现在。获奖这天，她在网上甚至还没有属于自己的词条。直到第二天，委员会终于拨通布伦科的电话，她才发现前一晚那串来自瑞典的号码原来不是诈骗电话。
至于拉姆斯德尔，诺奖委员会一直没联系到他。
他在加利福尼亚大学洛杉矶分校获得微生物学和免疫学博士学位，如今是美国旧金山索诺玛生物治疗公司科学顾问。
找不到本尊，来自全世界的“线人们”开始拼凑他的模样。不同于坂口内敛、严肃的风格，他是个开放、热情的美国人，只要学术上有一点突破，就得去酒吧庆祝一番。7年前，他的同事詹姆士·艾利森获得诺贝尔生理或医学奖，他曾友情出镜并兴奋地说：“作为一个科学家，也作为艾利森的朋友，我非常激动！”
如今当主角变成他自己，全世界都在找他。后来人们才知道，当时他正在和妻子在一座山里露营。“我们被大雪困住了，完全与外界失联，那里几乎没有信号，而且我手机还开着飞行模式。”直到第二天，两人路过一个小镇时，手机终于通网，妻子的手机瞬间涌进了200多条信息。
诺奖的消息，终于抵达。
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